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대사조절 통한 간암 치료제 개발 기대

ROR alpha 활성 조절제의 간암증식 억제 기전 규명

보건복지부(이하 복지부)는 이인규 교수와 박근규 교수 연구팀(경북대학교병원 내분비대사내과)이 고아 핵수용체 ROR alpha의 활성 조절이 간암에서 글루타민과 포도당의 대사를 변화시켜 간암의 증식을 억제함을 최초로 규명했다.


간암은 한국 뿐 만 아니라 세계적으로 주요 사망원인 중 하나이나, 진행성 간암에 대한 약물적 치료는 요원한 실정이다.


연구팀의 연구결과, 연구팀은 간암 세포주에서 글루타민 대사 억제시 간암 세포내 대사 변화를 관찰했고, 글루타민 대사를 제한함에 따라 포도당 해당 과정(glycolysis)과 생합성에 필요한 효소들이 감소하고, 포도당의 산화가 증가함을 확인했다.

그러나 약물적으로 글루타민 대사를 억제하였을 때 효능과 전신적 부작용이 널리 연구되지 않아, 글루타민 억제시 발생하는 변화와 유사한 작용을 하는 새로운 타겟 발굴에 착안했다.


이에 본 연구팀은 간암 세포에서 글루타민 대사를 억제하였을 때 고아 핵수용체인 ROR alpha의 발현이 증가함을 발견했고, ROR alpha를 과발현시킨 간암 세포주에서 글루타민 결핍에서 일어나는 대사 변화와 유사한 형태로 포도당 해당과정과 생합성 과정이 감소하고 포도당의 산화가 증가함을 증명했다.


ROR alpha를 과발현 시키거나 약제를 이용하여 활성화시킬 경우 anti-Warburg 효과가 일어나서 간암 세포의 성장이 억제됨을 규명하였으며 임상적 적응 확대를 위해 연구팀은 간암 세포주 유래 동물모델(xenograft)를 활용하여 약물의 간암 억제 효과를 조사했다.

간암 세포주를 흰쥐에 주입하여 간암의 형성을 유도한 뒤, ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹과 대조 약물을 주입한 그룹으로 나눠 간암 크기의 변화를 비교한 결과 ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹에서 대조군에 비해 현저하게 간암 크기가 감소하였으며 간암 조직을 분석하였을 때 PDK2의 발현이 감소함을 확인했다.

특히 본 연구는 계명대학교 동산병원 강유나 교수 및 장병국 교수 연구팀의 도움을 받아 187명의 인체 간암 조직 분석을 통하여 ROR alpha의 발현은 간암 조직에서 주변 정상 조직에 비해 현저히 감소되어 있음을 증명함으로써(간암조직에서 28.9%만이 ROR alpha 양성인 것에 반해, 주변 정상 조직에서는 77%가 양성) 임상적용 가능성이 높음을 보여줬다.


최근 많은 연구들에서 암 대사가 중요시되고 있으며, 다양한 암에서 해당과정과 글루타민 대사 조절을 타겟으로 한 분자적 치료에 대한 활발한 연구가 이뤄져왔다.


박근규 교수는 "간암 세포에서 글루타민 대사 억제시 간암 성장 억제기전을 포도당 대사적 관점에서 규명하고 핵수용체 ROR alpha가 이를 매개한다고 밝힌 이번 연구를 통해 암대사 제어의 가능성을 확대하는 다양한 핵수용체 발견에 그 활용이 기대된다."고 말했다.


연구팀은 수술적 절제가 가능한 비교적 조기 간암 환자의 조직에서 ROR alpha의 발현을 확인하였다면, 후속 연구에서는 진행성 간암에서 ROR alpha의 발현을 확인하고, 기존의 치료에 저항하는 세포주에서 ROR alpha의 치료 효과를 확인하는 연구에 대한 가능성을 이야기했다.

또한 ROR alpha 활성조절제를 유효성분으로 함유하는 치료용 약학적 조성물을 만들게 된다면 기존의 항암제 투여가 불가능하거나 불응하는 환자들에게 사용될 수 있으며, 더 나아가 ROR alpha의 발현 여부를 통한 간암의 진단이나 예후 평가 마커로도 개발될 수 있다.


이 연구 성과는 간 분야 최고의 권위지인 Hepatology 지에 ‘Retinoic acid-related orphan receptor alpha reprograms glucose metabolism in glutamine-deficient hepatoma cells’ 라는 제목으로 게재됐다.

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